Der Super-Bösewicht Megamind hatte bisher keinen Erfolg mit seinen Plänen, die Stadt Metro City zu erobern - alle wurden von dem maskierten Superhelden Metroman vereitelt. Doch eines Tages tötet Megamind seinen Erzrivalen versehentlich. Nun hat er ein neues Problem, denn ein Super-Bösewicht ohne Superhelden-Gegner geht nicht! Also erschafft er sich selbst einen neuen Gegenspieler, Titan. Dieser aber will die Welt gar nicht retten, sondern zerstören. Und nur Megamind kann ihn aufhalten.